Abbandonando presto la carriera di studente di medicina, Fulci è entrato nell'industria cinematografica come scrittore di sceneggiature e assistente alla regia lavorando al fianco registi come Steno e Riccardo Freda.

Il suo debutto come regista è del 1959 con una commedia con Totò chiamata I ladri; Fulci è diventato un autore prolifico ed un abile artigiano di musical, commedie e western.

Nel 1968 gira il suo primo thriller, "Una sull'altra", e il suo successo fu sufficiente a raccogliere fondi per il suo progetto favorito: Beatrice Cenci. Basato su una storia vera, il film racconta il processo intentato ad una giovane donna e ai suoi fratelli accusati dell'omicidio del loro padre. Mordente commentario sulla chiesa e lo stato, il film è stato il primo a dare voce al passionale odio del regista per la Chiesa Cattolica. Prevedibilmente il film fu frainteso e la carriera di Fulci sussultò.

Decidendo di lasciare i suoi sentimenti politici fuori dai film girò una serie di venture commerciali. Nel 1971 e nel 1972, Fulci rientrò nell'arena dei thriller, dirigendo due eccellenti gialli: "Una lucertola con la pelle di donna" e "Non si sevizia un paperino". Il primo, con le sue allucinazioni spiraleggianti, i suoi hippy e i cani vivisezionati (in una sequenza Florinda Bolkan, mentre tenta di sfuggire ad un maniaco per i corridoi di un ospedale, finisce all'interno di una stanza in cui osserva dei cani smembrati ma tenuti assieme da appositi macchinari, scena ricreata in tribunale dal responsabile degli effetti speciali Carlo Rambaldi per dimostrare che i cani usati non erano veri); il secondo con il suo psicotico zelo religioso e i brutali omicidi di bambini, erano abbastanza controversi. In particolare "Non si sevizia un paperino" ritrae un cattolicesimo perverso e la carriera di Fulci deragliò permanentemente.

Nel 1975 gira la parodia horror "Il Cav. Costante Nicosia" ovvero Dracula in Brianza.

Nnel 1977 torna al thriller con "7 note in nero". Proprio in quest'ultimo thriller è contenuta un'interessante rivisitazione del finale de "Il gatto nero" di E. A. Poe, infatti è un carillon a 7 note murato che fa scoprire il colpevole. La figura del gatto diverrà uno dei marchi del suo cinema.

Fulci fu messo nella lista nera in Italia ma trovò lavoro in televisione prima di irrompere nel mercato internazionale con "Zombi 2" (di cui il regista Frank Henelotter esibisce ancora oggi con orgoglio la locandina americana), un sequel (solo per il titolo) di Dawn of the dead di Gerogie A. Romero. Con le sue fiammeggianti immagini, le sue exploitation gore (come l'enucleazione dell'occhio di Olga Kralatos) e le tristi atmosfere, questo film ha proiettato Fulci nel ruolo di regista gore per eccellenza. Egli accettò questo ruolo, seppur con qualche riserva.

Nei successivi tre anni, Fulci applicò il suo marchio con finezza e fiuto, con sanguinosi classici come "Paura nella città dei morti viventi" (1980), "...e tu vivrai nel terrore! L'aldilà" (1981) e "Quella villa accanto al cimitero" (1981).

Tutti questi film, come anche l'oltraggioso "Lo squartatore di New York" (1982) sono attuali ed intelligenti commentari su ogni cosa: dalla vita americana alla religione. Pur mostrando una vivida immaginazione e un puro stile cinematico i film di Fulci di questo periodo, che rappresentano alcuni dei suoi lavori più popolari, per alcuni non reggono il passo se paragonati al suo capolavoro (Non si sevizia un paperino).

All'apice del suo periodo più prolifico Fulci fu assalito da problemi personali e di salute. Molti dei suoi lavori dalla metà degli anni 80 in avanti sono deludenti ma frequenti flash del suo splendore possono essere visti in lavori come "Murderock uccide a passo di danza" (1983) e "Il miele del diavolo" (1986).

Nel 1989 Fulci gira "La casa nel tempo" e "La dolce casa degli orrori"  che fanno parte di una serie di quattro film commissionati da Reteitalia (gli altri due film furono commissionati ad Umberto Lenzi), purtroppo però la produzione giudicò le quattro pellicole troppo violente per un pubblico televisivo e non andarono mai in onda. Fulci rimase molto deluso quando Reteitalia decise di archiviare i film.

Nel 1990 venne alla luce "Un gatto nel cervello", uno degli ultimi lavori di Fulci (l'ultimo ad uscire al cinema). Nonostante la ristrettezza del budget e la mediocre fotografia, il film è malignamente sovversivo; lo stesso Fulci recita nel ruolo principale (ed è ossessionato da scene di sesso e violenza  prese da due film inediti dello stesso Fulci e da altri film mai usciti al cinema - come segno di una malattia mentale); Fulci dà prova di essere un attore competente.

Un gatto nel cervello va apprezzato più come opera di metacinema che come un film vero è proprio. Purtroppo durante la preproduzione per conto di Dario Argento di M.D.C. - Maschera di cera, Lucio Fulci morì (alquanto misteriosamente) nel marzo del 1996.

Malato seriamente di diabete si dimenticò inspiegabilmente di prendere la sua insulina prima di andare a dormire; alcuni considerano la sua morte un suicido, altri un incidente, ma i suoi fan la considerano una tragedia. Qualcuno lo può considerare un "semplice" artigiano, qualcun altro un genio, ma sicuramente è stata una figura unica nel cinema.